本指導(dǎo)原則主要包括臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)?zāi)康?、受試者選擇、退出和終止標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)樣品要求、試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、觀察指標(biāo)、結(jié)果判定、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與管理等，為糖尿病全營(yíng)養(yǎng)配方食品的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施、評(píng)價(jià)提供指導(dǎo)。
本指導(dǎo)原則是糖尿病全營(yíng)養(yǎng)配方食品臨床試驗(yàn)研究時(shí)需要考慮的一般性原則，供各方參考。除《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品注冊(cè)管理辦法》《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》等相關(guān)法規(guī)文件中所規(guī)定的，不要求申請(qǐng)人必須強(qiáng)制執(zhí)行。如果申請(qǐng)人根據(jù)所申請(qǐng)注冊(cè)糖尿病全營(yíng)養(yǎng)配方食品的產(chǎn)品配方、營(yíng)養(yǎng)特點(diǎn)、特殊醫(yī)學(xué)臨床效果和前期研究基礎(chǔ)，提出超出本指導(dǎo)原則的研究設(shè)計(jì)，并且能夠有充分的科學(xué)依據(jù)說(shuō)明其科學(xué)性和合理性，同樣可進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究并獲得認(rèn)可。
糖尿病全營(yíng)養(yǎng)配方食品是為滿足糖尿病患者對(duì)營(yíng)養(yǎng)素或膳食的特殊需要，專門加工配制而成的食品。產(chǎn)品配方特點(diǎn)是在相應(yīng)年齡段全營(yíng)養(yǎng)配方食品基礎(chǔ)上，依據(jù)糖尿病的病理生理特點(diǎn)，對(duì)營(yíng)養(yǎng)素的特殊需要適當(dāng)調(diào)整，可以作為單一營(yíng)養(yǎng)來(lái)源滿足糖尿病患者的營(yíng)養(yǎng)需求。試驗(yàn)?zāi)康闹饕牵?/div>
（一）安全性研究
主要識(shí)別產(chǎn)品使用過(guò)程中由產(chǎn)品本身及置營(yíng)養(yǎng)管等造成的不良反應(yīng)，以及產(chǎn)品和（或）相關(guān)的其他不良事件或嚴(yán)重不良事件。
?。ǘI(yíng)養(yǎng)充足性研究
驗(yàn)證產(chǎn)品是否能為糖尿病患者提供合理、有效的營(yíng)養(yǎng)素，維持良好的代謝狀況或生活質(zhì)量，維持人體所需各種營(yíng)養(yǎng)成分的平衡。臨床研究重點(diǎn)觀察糖尿病患者體重、血液學(xué)營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)或機(jī)體成分的改善。
?。ㄈ┨厥忉t(yī)學(xué)用途臨床效果研究
證實(shí)產(chǎn)品能滿足糖尿病患者對(duì)營(yíng)養(yǎng)素的特殊需求，有利于血糖控制，和（或）改善胰島素抵抗等代謝紊亂等。
二、受試者選擇
（一）入選標(biāo)準(zhǔn)
糖尿病全營(yíng)養(yǎng)配方食品對(duì)不同類型、不同代謝狀況糖尿病患者的作用可能不同。應(yīng)根據(jù)臨床研究目選擇合適的受試人群。為更好明確試驗(yàn)用樣品的營(yíng)養(yǎng)作用和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果，在同一臨床研究中應(yīng)盡可能納入相同類型的患者。建議受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)為：
?。?）年齡10歲以上，男女及民族不限；（2）符合現(xiàn)行世界衛(wèi)生組織WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)，具有醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)需求的糖尿病患者；（3）可耐受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)者；（4）簽署知情同意書。
（二）排除標(biāo)準(zhǔn)
符合下列任何情形，均排除進(jìn)入試驗(yàn)。（1）不能耐受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的患者；（2）有嚴(yán)重影響試驗(yàn)用樣品消化吸收疾病的患者；（3）有嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙、神智障礙、惡液質(zhì)等疾病的患者；（4）正在使用其它可能影響試驗(yàn)效果的營(yíng)養(yǎng)制劑的患者；（5）研究者認(rèn)為其它不適于參加本研究的患者；（6）未簽署知情同意書。
三、退出和中止標(biāo)準(zhǔn)
?。ㄒ唬┩顺鰳?biāo)準(zhǔn)
?。?）出現(xiàn)試驗(yàn)前事件或不良事件（AE）的患者；（2）嚴(yán)重違背研究方案的患者；（3）失訪的患者；（4）撤回知情同意書的患者；（5）研究終止；（6）研究者認(rèn)為受試者未能從研究中獲益，以及繼續(xù)參加研究將導(dǎo)致受試者面臨不可接受的風(fēng)險(xiǎn)；（7）其他需要退出的情形。
（二）中止標(biāo)準(zhǔn)
?。?）試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件；（2）試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)方案有重大失誤，難以評(píng)價(jià)研究效應(yīng)；（3）試驗(yàn)方案在實(shí)施中發(fā)生重大偏差，再繼續(xù)下去，難以評(píng)價(jià)研究效果；（4）試驗(yàn)中研究者發(fā)現(xiàn)效果太差，甚至無(wú)效，不具有臨床價(jià)值；（5）申辦者要求中止（如經(jīng)費(fèi)原因、管理原因等）；（6）其他需要中止的情形。
四、試驗(yàn)樣品要求
?。ㄒ唬┰囼?yàn)用樣品：擬申請(qǐng)注冊(cè)的糖尿病全營(yíng)養(yǎng)配方食品。
?。ǘ?duì)照樣品：已獲批準(zhǔn)注冊(cè)的糖尿病全營(yíng)養(yǎng)配方食品，或已獲批準(zhǔn)注冊(cè)的全營(yíng)養(yǎng)配方食品或相應(yīng)類別腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑。
五、試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)
（一）試驗(yàn)方法
應(yīng)當(dāng)采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并采用盲法進(jìn)行試驗(yàn)。如采用其他試驗(yàn)設(shè)計(jì)，需提供無(wú)法實(shí)施隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的原因、試驗(yàn)的科學(xué)程度和研究控制條件等依據(jù)。依據(jù)對(duì)照樣品的選擇，采用優(yōu)效或非劣性檢驗(yàn)。
（二）試驗(yàn)分組
按照隨機(jī)分組原則分配入試驗(yàn)組與對(duì)照組。試驗(yàn)組和對(duì)照組有效例數(shù)原則上不少于100例，且脫失率不高于20%。具體病例數(shù)應(yīng)根據(jù)臨床研究的主要研究終點(diǎn)選擇合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行估算。
（三）試驗(yàn)周期
以改善血糖指標(biāo)作為首要終點(diǎn)時(shí)，可全量應(yīng)用試驗(yàn)樣品，試驗(yàn)周期不少于7天；以改善血糖指標(biāo)或改善胰島素抵抗等代謝紊亂指標(biāo)為首要終點(diǎn)時(shí)，可部分量應(yīng)用試驗(yàn)樣品，試驗(yàn)周期不少于4周。
?。ㄋ模┙o食量和給食途徑
1.改善血糖指標(biāo)：成人總能量25~30kcal/kg.d，如果肥胖或消瘦者應(yīng)適當(dāng)調(diào)整能量系數(shù)；兒童和青少年糖尿病或妊娠期糖尿病患者也應(yīng)在醫(yī)生或臨床營(yíng)養(yǎng)（醫(yī)）師指導(dǎo)下確定推薦攝入量。采用口服或管飼。管飼可采用重力滴注或腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)輸注泵泵入。每日總能量100%由試驗(yàn)樣品提供。
2.改善血糖指標(biāo)或改善胰島素抵抗等代謝紊亂：成人總能量25~30kcal/kg.d，如果肥胖或消瘦者應(yīng)適當(dāng)調(diào)整能量系數(shù)；兒童和青少年糖尿病或妊娠期糖尿病患者也應(yīng)在醫(yī)生或臨床營(yíng)養(yǎng)（醫(yī)）師指導(dǎo)下確定推薦攝入量。采用口服或管飼。每日可有部分能量由試驗(yàn)樣品提供，成人攝入能量應(yīng)在8~10kcal/kg.d或以上；剩余能量應(yīng)在醫(yī)生或臨床營(yíng)養(yǎng)師指導(dǎo)下，依據(jù)國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委發(fā)布的《成人糖尿病患者膳食指導(dǎo)》推薦原則，設(shè)定營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入標(biāo)準(zhǔn)。在試驗(yàn)過(guò)程中要求記錄膳食攝入量，保持可比性。
研究期間，試驗(yàn)組和對(duì)照組用藥應(yīng)具有可比性。
六、觀察指標(biāo)
?。ㄒ唬┌踩灾笜?biāo)
（1）胃腸道發(fā)生腹脹、腹瀉、惡心、腹痛、嘔吐等癥狀的次數(shù)。（2）發(fā)生感染性并發(fā)癥（吸入性肺炎、腹膜炎、鼻竇炎等）以及導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥（鼻咽部黏膜損傷、喂養(yǎng)管堵塞等）的次數(shù)。（3）發(fā)生其他與產(chǎn)品相關(guān)/可能相關(guān)的不良事件或嚴(yán)重不良事件的次數(shù)。（4）監(jiān)測(cè)基本生命體征、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝、腎、血脂等生化指標(biāo)。
?。ǘI(yíng)養(yǎng)充足性指標(biāo)
試驗(yàn)前后體重、體質(zhì)指數(shù)、體成分、血清內(nèi)臟蛋白、血紅蛋白等指標(biāo)，以及其他國(guó)際公認(rèn)的營(yíng)養(yǎng)學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)。
（三）特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果指標(biāo)
1.血糖相關(guān)指標(biāo)：包括但不限于以下任何一項(xiàng)，（1）使用試驗(yàn)樣品后2或3小時(shí)內(nèi)血糖曲線下面積；（2）使用試驗(yàn)樣品過(guò)程中，任選2～4小時(shí)血糖曲線下面積；（3）血糖波動(dòng)；（4）峰值血糖值；（5）空腹血糖或餐后血糖；（6）糖化白蛋白；（7）血1,5-脫水山梨醇（1,5-AG）；（8）糖化血紅蛋白（HbA1c ）；（9）低血糖事件發(fā)生。
檢測(cè)方法：多點(diǎn)多次血糖監(jiān)測(cè)或24h動(dòng)態(tài)血糖檢測(cè)或等量碳水化合物攝入后負(fù)荷實(shí)驗(yàn)；血清學(xué)檢測(cè)。
2.血糖相關(guān)指標(biāo)或胰島素抵抗等代謝相關(guān)指標(biāo)：包括但不限于以下任何一項(xiàng)，（1）糖化白蛋白；（2）血1,5-脫水山梨醇（1,5-AG）；（3）糖化血紅蛋白（HbA1c）；（4）低血糖事件發(fā)生；（5）體重控制、體成分（體脂比）、小腿圍、腰圍、腰臀比；（6）胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)，包含HOMA指數(shù)、血脂等。
檢測(cè)方法：血清學(xué)檢測(cè)或人體測(cè)量。
另外，患者生活質(zhì)量和依從性的評(píng)價(jià)可以采用其他國(guó)際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。
七、結(jié)果判定
如與全營(yíng)養(yǎng)配方食品對(duì)照，當(dāng)試驗(yàn)用產(chǎn)品滿足安全性、營(yíng)養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果均不劣于全營(yíng)養(yǎng)配方食品，且營(yíng)養(yǎng)充足性或特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果至少有一項(xiàng)指標(biāo)優(yōu)于全營(yíng)養(yǎng)配方食品時(shí)，考慮此產(chǎn)品可作為糖尿病全營(yíng)養(yǎng)配方食品。
如與已經(jīng)批準(zhǔn)注冊(cè)的糖尿病全營(yíng)養(yǎng)配方食品或腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑對(duì)照，當(dāng)試驗(yàn)用樣品滿足安全性、營(yíng)養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果均不劣于對(duì)照樣品時(shí)，考慮此產(chǎn)品可作為糖尿病全營(yíng)養(yǎng)配方食品。
?。ㄒ唬┌踩耘卸?/div>
滿足以下所有條件可判定安全：胃腸道反應(yīng)、感染性并發(fā)癥、導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥、與產(chǎn)品相關(guān)/可能相關(guān)的不良事件或嚴(yán)重不良事件以及監(jiān)測(cè)生命體征等不劣于對(duì)照組。
（二）營(yíng)養(yǎng)充足性判定
試驗(yàn)組和對(duì)照組相比，當(dāng)體重或體成分維持或改善，試驗(yàn)前后內(nèi)臟蛋白和血紅蛋白水平提升程度均不劣于對(duì)照組時(shí)，判定營(yíng)養(yǎng)充足性不劣于對(duì)照組；當(dāng)以上指標(biāo)中至少有一項(xiàng)改善程度優(yōu)于對(duì)照組而其他指標(biāo)不劣于對(duì)照組時(shí)判定營(yíng)養(yǎng)充足性優(yōu)于對(duì)照組。
?。ㄈ┨厥忉t(yī)學(xué)用途臨床效果判定
特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果判定主要考慮以下指標(biāo)：（1）血糖相關(guān)指標(biāo)；（2）代謝相關(guān)指標(biāo)；（3）生活質(zhì)量；（4）依從性。
判定原則如下：當(dāng)上述（1）（2）（3）（4）四個(gè)指標(biāo)均不劣于對(duì)照組，則判定臨床效果不劣于對(duì)照組；當(dāng)（1）（2）至少有一項(xiàng)優(yōu)于對(duì)照組而其他指標(biāo)不劣于對(duì)照組時(shí)，判定臨床效果優(yōu)于對(duì)照組。
八、數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析
參照《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》有關(guān)內(nèi)容執(zhí)行。